時隔兩年 清華大學青年學者再發Nature解析染色質重塑

【字體: 時間:2019年03月15日 來源:生物通

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  在此基礎上,陳柱成教授與李雪明教授,以及中科院物理所李明研究員合作,解析了不同核苷酸狀態下Snf2-核小體復合物的冷凍電鏡結構,揭示了Snf2介導的染色質重塑中DNA滑移的機理。

  

生物通報道:在真核生物細胞內,DNA纏繞著組蛋白八聚體形成染色質的基本組成單位,核小體。染色質在包裝、保護遺傳物質方面發揮著關鍵作用。

染色質形成同時對細胞內的一些生理過程,如DNA復制、轉錄、修復等產生了巨大的障礙。為此SWI/SNF家族染色質重塑復合物通過利用ATP水解的能量調控染色質的結構,廣泛參與調控干細胞分化、重編程、免疫應答、學習和記憶、癌癥等不同的生物學過程。染色質重塑復合物從酵母到人都保守,但其發揮功能的分子機理尚不了解,是長期存在的染色質生物學領域的基本問題。

清華大學生命科學學院陳柱成師從著名結構生物學家尼古拉-帕夫拉提奇,研究DNA損失修復以及DNA同源重組的分子機理。2016年報道了Snf2蛋白基態晶體結構,闡釋了Snf2的自抑制機理。2017年其研究組在Nature上發文,成功獲得了Snf2-nucleosome 分辨率為4.69 Å的電鏡結構,揭示了核小體能夠激發Snf2蛋白ATP酶活的機理。

在此基礎上,陳柱成教授與李雪明教授,以及中科院物理所李明研究員合作,解析了不同核苷酸狀態下Snf2-核小體復合物的冷凍電鏡結構,揭示了Snf2介導的染色質重塑中DNA滑移的機理。

這一研究成果公布在3月13日的Nature雜志上。

這些最新研究在前研究基礎上,利用冷凍電鏡技術,進一步確定了不同核苷酸(ADP和ADP-BeFx)狀態下。Snf2-核小體復合物的高分辨結構。

研究人員發現在一個ATPase循環過程中,Snf2存在打開-閉合的構象變化。在打開狀態下,Snf2在核小體結合點(SHL2)引起1bp DNA的凸起,這個形變沿DNA鏈向入口端傳遞,使得1bp DNA被拉入核小體。而且DNA前導鏈比后隨鏈有更明顯的移動,顯示DNA的“扭曲-滑移”運動。ADP-BeFx的結合導致酶構象閉合,核小體恢復到自然狀態,沒有明顯的扭曲。Snf2介導的這種DNA運動模式超出一般想象。

之后為了驗證這個過程,研究人員又利用單分子熒光技術(smFRET)確認了溶液狀態的DNA運動與冷凍電鏡結構一致。最后,研究者提出了染色質重塑的兩步走”DNA波”模型:第一步,ATP水解,Snf2張開,把DNA從入口端拉進,并在SHL2處儲存1bp DNA形變(“DNA波”);第二步,ATP結合,Snf2關閉,使得DNA形變向出口端傳遞,就像水波沿湖面傳遞一樣,最終實現DNA對組蛋白的相對移動。 
  



 Snf2介導的核小體滑動模型 

這個模型表明Snf2水解一個ATP,移動1bp DNA。同時也解釋了DNA移動的方向性機制。這篇論文解答了染色質重塑過程中DNA移位的基本原理,將會在染色質領域產生非常廣泛的影響。 

原文標題:

Mechanism of DNA translocation underlying chromatin remodelling by Snf2

作者簡介:
陳柱成 博士
教授,博導,青年千人

1998 南開大學 化學系 學士
2009 康奈爾大學(Cornell University) 生物化學與結構生物學 博士
2008-2011 西南醫學中心(HHMI/UT Southwestern Medical Center) 博士后
2011- 清華大學教授

主要科研領域與方向
我們實驗室有兩個主要研究方向:染色質生物學(chromatin biology)和細胞分裂(Cell division)。 真核細胞的DNA纏繞組蛋白,形成核小體(nucleosome),并進一步組裝成染色質 (chromatin),儲存在細胞核中。染色質形成對基因組起保護作用。然而,染色質同時妨礙細胞在需要的時候讀取這些遺傳信息。真核細胞進化出一系列染色質調控因子,它們有的對核小體進行化學修飾 (如乙酰化),有的移動核小體的空間位置,有的交換組蛋白變體,有的甚至拆分核小體。我們實驗室利用多種生物物理和生物化學手段研究這些染色質調控因子的結構、工作機理以及生物學功能。

真核細胞分裂時,微管(microtubule)細胞骨架體系發出信號,使細胞在正確的時間和正確的地點形成收縮環(contractile ring), 驅動細胞膜內陷,從而把染色體平均分配到兩個子細胞中。我們實驗室研究這條從微管到收縮環,調控細胞分裂面位置的關鍵信號通路的分子機理。

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